1954年夏,李先念调到**工作。9月,任***副总理兼财政部长,协助***、陈云**经济建设。他还是第二届至第五届全国人大决定的***副总理。
10月,他兼任***财贸办公室主任,负责综合管理财政部、粮食部、商业部、对外贸易部、中国人民银行和指导全国供销合作总社的工作。他主张国家财政必须******经济建设,积极提倡增产节约,挖掘资金潜力,提高经济效果,实现财政、信贷的收支平衡,**包括156项在内的****建设的资金需要。他高度重视发展城乡贸易,扩大商品流通,保护和调动农民的生产积极性,同时保障城市和工矿区的商品供应。在****改造高潮中,他及时提出建议,在工农业产品货源已为国营经济掌握的情况下,城市要允许私营零售商继续经营,农村要发挥小商小贩在流通领域的作用,恢复农村集市贸易,允许农民出售完成统购任务后的多余农产品,以活跃城乡市场,方便人民生活。
他还建议改善财务管理,调整国家和企业、**和地方的关系,改变**管得过多、过细的作法和过分集中的体制,适当扩大地方财政管理权限,调动各方面的积极性。1956年,他支持***、陈云反对冒进的意见,坚持1957年的经济计划应实行“****,适当收缩”的方针。1957年,在中共八届一中全会上,李先念当选为**政治局委员,在五中全会上增选为书记处书记。他还是九届至十二届的**政治局委员。1958年批判反冒进,他也受到了批评。1959年庐山会议期间,他指出经济生活中存在的一些虚假现象和浮夸风,提出了六条具体调整措施,因此被指责为“思想右倾”。在国家三年困难时期。李先念积极参与调整国民经济的**工作。他负责统一指挥粮油棉的突击调运,采取各种措施加强粮食管理,提出增加粮食进口和减少征购,为安排人民生活,渡过困难,做了大量的紧张的工作。他还就抑制物价上涨、减少财政赤字等问题,提出6条措施。他积极支持刘少奇等提出的克服困难的正确意见,并在他们的支持下,主持起草了控制货币发行和控制财政管理的两个决定,对扭转当时的困难局面起了很好的作用。1962年4月,李先念任**财经小组副组长。
“文化大革命”期间,李先念同林彪、江青反革命集团进行了坚决斗争。1967年2月,他被诬为“二月逆流”成员,多次受到批判。他在极其困难的环境中,忍辱负重,以坚韧不拔的毅力,尽最大的努力处理***的日常经济工作,以减轻***总理的一些负担。1968年他被下放到北京市北郊木材厂劳动。“九·一三”事件后,李先念继续担任***的**工作,并任军委办公会议成员。他积极筹划葛洲坝水利枢纽工程、霍林河煤矿、焦枝铁路的建设和武钢一米七轧机的引进。在坚持自力更生方针的同时,他大力支持从外国进口43亿美元的成套设备和单机的方案。他积极支持建设远洋船队。他还参加了中美关系正常化的谈判,接待会见了许多重要外宾,为恢复和发展同各国之间的友好关系,做了卓有成效的工作。“文革”后期,他积极协助主持***日常工作的邓小平,落实干部政策,大力整顿社会秩序和生产秩序,维护安定团结,特别是抓紧了对铁路、钢铁、煤炭等战线的整顿,使经济形势日益好转。在所谓“反击右倾翻案风”中,李先念被迫“休息”。1976年,在粉碎江青反革命集团的斗争中,李先念是主要决策人之一,为从危难中挽救党、挽救革命作出了重大贡献。